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Nat Immunol：膽固醇天然衍生物能夠抑制T細(xì)胞活化
日期：2025-07-08 04:34
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摘要：
T細(xì)胞的主要功能在于識(shí)別外源性的病原體，同時(shí)對(duì)內(nèi)源性的抗原物質(zhì)保持耐受的狀態(tài)。而T細(xì)胞的抗原識(shí)別特異性主要由TCR的序列決定。TCR是一類多亞基的跨膜蛋白，其中包括識(shí)別抗原的TCRa/b異源二聚體，以及下游緊鄰的三個(gè)CD3二聚體（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八個(gè)亞基均為I型跨膜蛋白。當(dāng)與外源的MHC-peptide 復(fù)合體結(jié)合之后，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸會(huì)磷酸化，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)一系列信號(hào)的激活，包括接合蛋白的磷酸化，鈣離子的外流，**突觸的形成，細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞的增殖等等。
此前研究發(fā)現(xiàn)TCR與pMHC的結(jié)合親和...
T細(xì)胞的主要功能在于識(shí)別外源性的病原體，同時(shí)對(duì)內(nèi)源性的抗原物質(zhì)保持耐受的狀態(tài)。而T細(xì)胞的抗原識(shí)別特異性主要由TCR的序列決定。TCR是一類多亞基的跨膜蛋白，其中包括識(shí)別抗原的TCRa/b異源二聚體，以及下游緊鄰的三個(gè)CD3二聚體（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八個(gè)亞基均為I型跨膜蛋白。當(dāng)與外源的MHC-peptide 復(fù)合體結(jié)合之后，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸會(huì)磷酸化，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)一系列信號(hào)的激活，包括接合蛋白的磷酸化，鈣離子的外流，**突觸的形成，細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞的增殖等等。
此前研究發(fā)現(xiàn)TCR與pMHC的結(jié)合親和度較低（1-150uM），但特定的pMHC與TCR的識(shí)別特異性以及敏感性卻很高，這種"矛盾"的可能原因在于T細(xì)胞表面TCR的自主聚集。這種局部的高密度TCR聚集現(xiàn)象能夠大幅提高其對(duì)pMHC的識(shí)別敏感性并進(jìn)行快速的信號(hào)傳遞。
T細(xì)胞對(duì)其配體分子的敏感性對(duì)于T細(xì)胞的分化與發(fā)育具有重要的意義。一些結(jié)合能力較弱的多肽無(wú)法激活成熟的效應(yīng)T細(xì)胞，卻能夠在胸腺陽(yáng)性選擇過(guò)程中促進(jìn)非成熟雙陽(yáng)性T細(xì)胞的分化。另外，天然T細(xì)胞在向效應(yīng)T細(xì)胞以及記憶T細(xì)胞分化的過(guò)程中也會(huì)伴隨TCR聚集程度的提高。因此，效應(yīng)T細(xì)胞與記憶T細(xì)胞對(duì)特定pMHC的敏感度也會(huì)高于天然的T細(xì)胞。
另一方面，盡管細(xì)胞膜上存在數(shù)百種脂類，而且真核生物基因組中有30%的基因都表達(dá)跨膜蛋白，但這些蛋白質(zhì)與脂肪之間的關(guān)系目前了解的卻很有限。此前研究發(fā)現(xiàn)EGFR的二聚化以及激活能夠被神經(jīng)節(jié)苷脂GM3抑制。而且膽固醇與TCRb的結(jié)合對(duì)于TCR的聚集以及與pMHC的相互作用具有關(guān)鍵的作用。另外，此前研究發(fā)現(xiàn)帶負(fù)電的磷脂能夠促進(jìn)TCR與CD3的結(jié)合。CD3e的胞內(nèi)段與磷脂的結(jié)合能夠降低ITAM的磷酸化，而胞內(nèi)的鈣離子信號(hào)則能夠通過(guò)促進(jìn)CD3e離開(kāi)細(xì)胞膜進(jìn)而促進(jìn)其ITAM的磷酸化。
為了研究膽固醇與TCR信號(hào)之間的關(guān)系，來(lái)自斯坦福大學(xué)的Mark M Davis課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在*近一期的《Nature Immunology》雜志上。
首先，作者利用膽固醇硫酸鹽（CS）刺激T細(xì)胞，同時(shí)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行anti-CD3抗體刺激。結(jié)果顯示，CS的刺激能夠抑制anti-CD3引起的T細(xì)胞的激活。進(jìn)一步，作者通過(guò)生化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CS能夠破壞TCR 在細(xì)胞膜表面的聚集狀態(tài)。
之后，作者發(fā)現(xiàn)CS能夠特異性地與細(xì)胞膜表面TCRb結(jié)合，并破壞其與細(xì)胞膜表面膽固醇的相互結(jié)合狀態(tài)。
接下來(lái)，作者通過(guò)比較在不同的胸腺分化時(shí)期的T細(xì)胞中CS的豐度，發(fā)現(xiàn)在雙陽(yáng)性T細(xì)胞階段細(xì)胞合成CS的水平*低，這也與其較高的敏感性有關(guān)。通過(guò)人為地提高雙陽(yáng)性T細(xì)胞中CS的水平，這部分細(xì)胞發(fā)生異常并進(jìn)入細(xì)胞凋亡狀態(tài)。
*后，作者發(fā)現(xiàn)在缺失了合成CS的硫基轉(zhuǎn)移酶基因的情況下，T細(xì)胞識(shí)別自身抗原的能力受到了明顯影響。然而，如果CS的缺失發(fā)生在胸腺陰性選擇過(guò)程中，則自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過(guò)陰性選擇的幾率會(huì)變低。
